Im zarten Alter von vier Jahren beginnt Manuel bei den Minikickern des FC Schalke 04 seine sportliche Laufbahn, wird etwas zufällig Torhüter und verschreibt sich zehn Jahre später mit seinem Wechsel ins Internat des S04 – die heutige „Knappenschmiede“ – gänzlich dem Fußball.

Durch konstant gute Leistungen in den Jugendmannschaften und mit der Unterstützung seines Förderers Norbert Elgert gelingt ihm 2005 schließlich der Sprung ins Profiteam der Königsblauen.

Sein Profidebüt im Dress der Schalker feiert Manuel am 19. August 2006 bei einem 1:0-Auswärtserfolg auf dem Aachener Tivoli, begünstigt durch eine Verletzung des etatmäßigen Torhüters Frank Rost. Es folgt ein 2:0-Sieg vor heimischem Publikum in der VELTINS Arena, ehe Rost ins Gehäuse von S04 zurückkehrt. Bis zum Spiel gegen den FC Bayern München am 5. November – das kann Schalke zwar nicht gewinnen, macht Manuel unter dem damaligen Coach Mirko Slomka aber zum neuen Stammtorwart des Klubs.

Es folgen weitere Saisons in Königsblau und am 2. Juni 2009 das Debüt für die Deutsche Fußballnationalmannschaft. Unter Trainer Felix Magath wird Manuel in der Saison 2009/2010 zum Kapitän und damit zur neuen Identifikationsfigur des FC Schalke 04. Er wird unverzichtbar, spielt sich mit überragenden Paraden in den Fokus europäischer Spitzenklubs. 2011 gewinnt er mit den Knappen den DFB-Pokal.

Kurz nach seinem damals größten sportlichen Erfolg wechselt der Schalker zum FC Bayern München und prägt seither eine Ära, wie es sie bei noch keinem anderen deutschen Fußballklub gegeben hat. Manuel wird 2013 Triple-Sieger mit den Münchenern, gewinnt mit der Nationalmannschaft die Weltmeisterschaft 2014 in Brasilien und reift sowohl beim DFB als auch beim FCB über die Jahre zum Kapitän.

Im Jahr 2020 sichert er sich unter Cheftrainer Hansi Flick das „Sextuple“ und wird zum fünften Mal als Welttorhüter ausgezeichnet. Bis heute gewann Manuel rund 30 Titel, darunter zehnmal die Deutsche Meisterschaft, sechsmal den DFB-Pokal, zweimal die UEFA Champions League und zweimal die FIFA Klub-WM. Darüber hinaus feierte er weitere Auszeichnungen als Einzelsportler.

Nach der Fußball-Europameisterschaft 2024 in Deutschland entscheidet sich Manuel für das Ende seiner Laufbahn im Dress des DFB. Für die Deutsche Fußballnationalmannschaft lief er in insgesamt 124 Spielen auf, 61 Mal davon als Kapitän. Kein Torhüter in der deutschen Fußballgeschichte absolvierte mehr Partien für die DFB-Elf.

Er gehört zu den erfolgreichsten deutschen Fußballern aller Zeiten.